Nature子刊 | 靶向蛋白質降解技術賦能三陰性乳腺癌靶向治療!

發布時間:2019-12-11 11:17     文章來源:未知     作者:百替生物

乳腺癌是我國女性第一高發惡性腫瘤,且發病率逐年上升。隨著早期篩查技術和綜合治療技術的發展,乳腺癌的療效得到顯著的改善,但其中一種亞型——三陰性乳腺癌(TNBC)卻仍舊存在預后差、復發率高、存活率低的問題。目前,主要的治療方法為手術輔助放、化療,因此攻克三陰性乳腺癌的治療難題顯得尤為重要!
      近日,一項發表在nature旗下子刊
《Nature Chemical Biology》上的來自紐約西奈山伊坎醫學院的一項新研究從EZH2這一甲基轉移酶入手,首創性開發出EZH2的高效、高選擇性且安全的降解劑MS1943,助力攻克三陰性乳腺癌的治療難題!
在此項研究中,研究者將之前研究的EZH2蛋白抑制劑C24略加改造,修飾一個親脂性的金剛烷標簽,就能利用這個金剛烷標簽將EZH2蛋白的空間折疊構象改變,使其被細胞內的蛋白降解酶識別并降解。
MS1943與C24的分子結構

研究者首先使用對EZH2敏感的MDA-MB-468三陰性乳腺癌細胞,表征了MS1943在體外對EZH2蛋白的降解活性。在MS1943的作用下,EZH2的含量明顯下降,同時,作為EZH2催化功能產物的H3K27me3蛋白含量隨之下降,且具有M很高的選擇性。

 
之后考察了MS1943和C24對癌細胞增殖的影響,MS1943的GI50低于C24,即其對癌細胞增殖的抑制作用更強這與前人的研究結論也相吻合
MS1943與C24對MDA-MB-468細胞作用效果的對比
為了證明MS1943是通過降解EZH2導致的細胞毒性,而不是影響了細胞的其他生理功能,研究者使用敲除了兩種對MS1943敏感的三陰性乳腺癌細胞(BT549 和MDA-MB-468)的EZH2基因。作為對照,他們也敲除了MDA-MB-231這種對MS1943不敏感的癌細胞EZH2基因。結果顯示BT549和MDA-MB-468的細胞增殖受到了很大影響,而MDA-MB-231不受影響。研究者還通過不同程度抑制MDA-MB-468細胞EZH2基因的表達水平來觀察EZH2蛋白水平對細胞增殖的影響,結果顯示EZH2基因表達越低,細胞增殖的抑制也越嚴重。 
以上研究結果表明,MS1943對某些EZH2敏感的腫瘤具有潛在的治療效果。
EZH2基因敲除或下調對不同細胞增殖的影響
隨后,他們表征了MS1943在體內的生理活性。通過給移植了MDA-MB-468腫瘤的小鼠每日腹腔注射一次MS1943,腫瘤生長得到完全抑制。在這個劑量下,小鼠并沒有表現出體重降低等藥理毒性,小鼠腫瘤和血漿中的MS1943的含量都超過了有效抑制腫瘤細胞的增殖濃度,表明體內有效劑量的MS1943作用下,小鼠是安全的。
 MS1943體內抑制腫瘤生長的效果

在文章的最后,研究者進行了MS1943有效殺滅三陰性乳腺癌細胞的機制研究,結果顯示MS1943通過降解EZH2導致內質網功能持續紊亂,未折疊蛋白質應答過度激活,從而啟動癌細胞凋亡程序。

EZH2蛋白存在于多種癌細胞中,曾得到了生物醫藥學界的廣泛關注,然而盡管多個研究表明EZH2在三陰性乳腺癌細胞中也存在過度表達,且其含量與腫瘤體積、癌癥分期、癌癥預后密切相關,但從未有人將其作為三陰性乳腺癌的靶點進行研究,這可能與各種EZH2抑制劑對三陰性乳腺癌細胞均無效有關。

該項研究表明,將EZH2作為三陰性乳腺癌的治療靶點是完全可行的,但是通過抑制其催化活性不能達到抑制癌細胞增殖的目的;將其降解則可以有效抑制腫瘤生長。這為攻克一系列包括三陰性乳腺癌在內的EZH2高表達癌癥的治療難題提供了一個新的思路。
 
參考文獻
[1] Anqi Ma et al., (2019). Discovery of a first-in-class EZH2 selective degrader. Nat. Chem. Bio., DOI: 10.1038/s41589-019-0421-4

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